楊宇卓^1,2,3,4 姜輝^2,3,4,5△

1 北京大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)生殖醫(yī)學(xué)中心，北京 100034

2 北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科，北京 100034

3 北京大學(xué)泌尿研究所，北京 100034

4 北京市泌尿生殖疾病（男性）分子診斷與治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100034

5 國(guó)家泌尿系統(tǒng)腫瘤中心，北京 100034

【摘要】鹽酸司美那非（以下統(tǒng)稱司美那非，商品名：昂偉達(dá)®）是一款具有全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的高活性、高選擇性磷酸二酯酶（PDE）5抑制劑。其治療勃起功能障礙（ED）療效顯著，安全性高，未見視覺異常、背痛和肌肉痛等相關(guān)不良反應(yīng)；且適用人群廣泛，使用場(chǎng)景多元，老年人、輕中度肝損害及輕中重度腎損害等特殊人群均可使用，與適量含酒精飲品同服藥效不受影響；起效快，可即需即用；藥效持續(xù)時(shí)間適中（半衰期8~11 h）。司美那非具備成為同類最佳藥物的潛力，為ED患者提供了更好的治療選擇。

【關(guān)鍵詞】鹽酸司美那非；勃起功能障礙；磷酸二酯酶5抑制劑；高活性；高選擇性

【中圖分類號(hào)】R698    【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

Review of simenafil hydrochloride for the treatment of erectile dysfunction

YANG Yuzhuo1,2,3,4,JIANG Hui2,3,4,5△.

1. Department of Obstetrics and Gynecology, Peking University First Hospital,Beijing100034,China;

2. Department of Urology, Peking University First Hospital,Beijing100034,China;

3. Institute of Urology, Peking University,Beijing100034,China;

4. Beijing Key Laboratory of Urogenital Diseases (Male) Molecular Diagnosis and Treatment Center,Beijing100034,China;

5. National Urological Cancer Center,Beijing100034,China

【Abstract】Simenafil hydrochloride (hereinafter referred to assimenafil; brand name:Onvita®) is a highly potent and highly selective phosphodiesterase-5 inhibitor with a novel chemical structure. It demonstrates significant efficacy and a favorable safety profile for the treatment of erectile dysfunction, with no observed adverse reactions such asabnormal vision, back pain, or myalgia. Simenafil featureswith a wide range of applicable populations anda variety of usage scenarios: it is suitable for special populations including the elderly and patients with mild-to-moderate hepatic impairment ormild-to-severe renal impairment; itsefficacy remains unaffected when co-administered with moderate alcohol consumption. Its rapid onset enables immediate on-demand use; and it offers moderate efficacy duration (half-life: 8-11 hours). Simenafilisa potential best-in-class PDE5 inhibitor, providing a favorable treatment option for patients witherectile dysfunction.

【Key words】Simenafilhydrochloride;Erectiledysfunction;Phosphodiesterase-5inhibitor;Highlypotent;Highlyselective

勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）是指持續(xù)無法達(dá)到或維持足夠的勃起以完成滿意的[1]，是成年男性常見疾病。經(jīng)典預(yù)測(cè)模型顯示，2025年全球男性中重度ED患者數(shù)預(yù)計(jì)達(dá)3.22億例[2]。

一氧化氮-環(huán)磷酸鳥苷通路在勃起中發(fā)揮重要作用。抑制磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）5能夠減少環(huán)磷酸鳥苷降解，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，使海綿體平滑肌松弛，增加血流從而促進(jìn)勃起[3-4]。目前，ED首選治療藥物是PDE5抑制劑[5]，已上市的藥物主要包括西地那非、他達(dá)拉非等，然而這些藥物常伴隨視覺異常、背痛、肌痛、頭痛、潮紅等不良反應(yīng)[6]，其中潮紅被認(rèn)為可能與抑制PDE1有關(guān)，視覺障礙與抑制PDE6有關(guān)，肌肉酸痛與抑制PDE11有關(guān)[7]。因此，為提升患者用藥依從性，開發(fā)選擇性更高、安全性更佳的新型PDE5抑制劑具有重要意義。

鹽酸司美那非（以下統(tǒng)稱司美那非，研發(fā)代號(hào)：TPN171，商品名：昂偉達(dá)®）是一款全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的高活性、高選擇性PDE5抑制劑，于2025年7月8日獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，用于ED的治療[8]。司美那非對(duì)PDE5的抑制作用強(qiáng)、選擇性高[9]，可顯著增強(qiáng)大鼠、犬和家兔勃起功能[10]，且臨床療效顯著、安全性高[11]、適用人群廣泛、使用場(chǎng)景多元[12-16]。本文對(duì)司美那非藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、有效性和安全性進(jìn)行綜述并分析其應(yīng)用前景。

1非臨床藥效學(xué)特征

司美那非是一種強(qiáng)效高選擇性的PDE5抑制劑。體外試驗(yàn)結(jié)果顯示，司美那非對(duì)PDE5半數(shù)抑制濃度（IC50）為0.62 nM，顯著優(yōu)于陽性對(duì)照化合物西地那非和他達(dá)拉非[9]。同時(shí)司美那非對(duì)PDE5的選擇性高于西地那非和他達(dá)拉非（表1）[9]，預(yù)期司美那非在臨床上與PDE1（潮紅）、PDE6（視覺異常）、PDE11（背痛及肌肉痛）相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率更低，安全性更好。司美那非在硝普鈉誘導(dǎo)的比格犬模型和家兔模型、電刺激海綿體神經(jīng)誘導(dǎo)的比格犬模型和SD大鼠模型中均表現(xiàn)出顯著增強(qiáng)勃起功能的作用[10]。

注：PDEs為磷酸二酯酶，IC50為半數(shù)抑制濃度。①選擇性倍數(shù)為IC50（PDEs）/IC50（PDE5）[17]。數(shù)據(jù)來源于已發(fā)表文章[9]。

2藥代動(dòng)力學(xué)特征

2.1吸收、分布、代謝、排泄

臨床研究結(jié)果顯示，司美那非吸收迅速，最快可在0.3 h達(dá)到血漿峰濃度（Cmax），最晚在4 h達(dá)到Cmax，中位時(shí)間為0.5-1.3 h[12]。在標(biāo)準(zhǔn)餐或高脂餐后給藥，血藥濃度時(shí)間曲線下面積（AUC）均不受影響，因此司美那非空腹服用或與食物同服均可[12,18]。其主要通過肝臟酶系細(xì)胞色素P450 3A4（CYP3A4）代謝，終末半衰期為8.02~10.88 h[12]，主要通過糞便（48.60%）和尿液排泄（46.61%）[19]。

2.2特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)特征

和青年人群相比，老年人群（≥65歲）服用司美那非后，司美那非的AUC0-t提高2%，Cmax降低7%，均無顯著性差異[13]；和健康人群相比，輕、中度肝功能不全人群AUC0-t分別提高46%、53%，Cmax分別提高20%、17%[14]；和健康人群相比，重度腎功能不全人群AUC0-t提高38%，Cmax降低26%[15]。

2.3藥物相互作用

和單獨(dú)服用司美那非相比，合并服用CYP3A4酶強(qiáng)抑制劑伊曲康唑后，司美那非AUC0-t、AUC0-∞和Cmax分別提高167%、186%、76%，對(duì)于正在合并使用CYP3A4酶強(qiáng)抑制劑的患者，推薦的起始劑量為2.5 mg[20]。合并服用CYP3A4酶強(qiáng)誘導(dǎo)劑利福平后，司美那非AUC0-t、AUC0-∞和Cmax分別減少90%、90%、75%，對(duì)于正在使用CYP3A4酶強(qiáng)誘導(dǎo)劑的患者，不建議服用司美那非，或在強(qiáng)誘導(dǎo)劑停藥1周后再服用正常劑量的司美那非[20]。相對(duì)于司美那非單獨(dú)給藥，合并服用0.5 g/kg酒精后，司美那非AUC0-t、AUC0-∞和Cmax的幾何均值比及其90%CI均在80%~125%生物等效性范圍內(nèi)，表明酒精對(duì)司美那非藥代動(dòng)力學(xué)特性無顯著影響[16]。

3有效性

3.1Ⅱ期藥效學(xué)臨床試驗(yàn)

一項(xiàng)司美那非用于ED治療的Ⅱ期藥效學(xué)臨床研究使用視聽性刺激通過硬度測(cè)量?jī)x評(píng)價(jià)司美那非對(duì)ED患者的藥效學(xué)作用，結(jié)果顯示，司美那非2.5、5、10 mg均可改善ED患者勃起功能或具有改善趨勢(shì)，根部勃起≥60%硬度的持續(xù)時(shí)間均顯著高于安慰劑組[18]。

3.2Ⅲ期確證性臨床試驗(yàn)

司美那非用于ED的療效已在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中得到確證[11]。該試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)，患者按照1∶1∶1∶1的比例隨機(jī)分為2.5、5、10 mg司美那非組或安慰劑組。在前0.5~4.0 h按需口服試驗(yàn)用藥物，每4周至少服藥且服藥后嘗試4次，共治療12周。本研究共入組765例患者，結(jié)果顯示，司美那非臨床療效顯著。患者首次按需服用司美那非（2.5、5、10 mg）后，勃起功能即可獲得改善。第12周時(shí)，各組插入成功率分別高達(dá)88.67%、90.33%、92.02%（提高40.58%、42.43%、43.98%），成功率分別高達(dá)70.52%、72.09%、74.65%（提高61.91%、63.70%、65.19%），勃起功能專項(xiàng)評(píng)分分別為25.7、25.6、26.1分（提高12.3、12.3、12.7分），接近正常水平（≥26分為正常），均顯著高于安慰劑組（P<0.001）。

另外，司美那非各劑量組也可顯著提高、、滿意度和總體滿意度評(píng)分，用藥12周后國(guó)際勃起功能指數(shù)-勃起功能專項(xiàng)評(píng)分恢復(fù)正常的受試者比例也顯著高于安慰劑組。值得注意的是，一些患者在30 min內(nèi)用藥同樣獲得了較好療效，這與司美那非快速吸收的藥代動(dòng)力學(xué)特征相符[12]。

4安全性

4.1Ⅲ期臨床試驗(yàn)安全性

司美那非整體安全性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率為36.2%，其中5 mg組為32.6%，與安慰劑組（30.9%）基本相當(dāng)。所有不良反應(yīng)均在研究期間完全恢復(fù)，未發(fā)生死亡事件。最常見（發(fā)生率≥2%）的不良反應(yīng)包括頭暈、頭痛、潮紅和鼻塞（表2），未發(fā)生背痛、肌痛、視覺異常等同類藥物常見不良反應(yīng)[11]。

4.2總暴露量與長(zhǎng)期安全性

在司美那非所有臨床試驗(yàn)中，共1 501例受試者服用過司美那非。其中，長(zhǎng)期安全性試驗(yàn)有360例ED患者服用司美那非并完成6個(gè)月訪視，與隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)相比，未提示有特殊安全性問題，同時(shí)有超過100例患者服用司美那非并完成1年隨訪[18]。

4.3其他安全性特征

受試者單次口服10~50 mg司美那非后，不存在QT間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)[18]。男性受試者單次口服司美那非后，精子活動(dòng)力、精子活動(dòng)率、總精子數(shù)、密度、形態(tài)、量和黏稠度均無顯著變化[21]。司美那非與適量含酒精飲品同服后不良事件發(fā)生率和嚴(yán)重程度未見顯著影響，受試者整體安全性、耐受性良好[22]。

5用法用量

對(duì)于大多數(shù)患者，按需服用司美那非的推薦起始劑量為5 mg，在前0.5~4.0 h內(nèi)口服。根據(jù)個(gè)體療效和耐受性不同，可將劑量增加至10 mg或降低至2.5 mg。推薦的最高給藥頻率為每天1次。治療時(shí)需要性刺激以達(dá)到治療作用[18]。可與食物同服或不與食物同服[18]。

6討論與優(yōu)勢(shì)分析

6.1高活性與低劑量

司美那非對(duì)PDE5抑制活性強(qiáng)[9]，2.5、5、10 mg均療效顯著，臨床推薦起始劑量為5 mg[18]，而西地那非、他達(dá)拉非、伐地那非、阿伐那非分別為50、10、10、100 mg。司美那非低劑量即可獲得顯著療效，將國(guó)際勃起功能指數(shù)-勃起功能專項(xiàng)評(píng)分提高了12.3~12.7分，而西地那非為10.71~11.75分，他達(dá)拉非為3.2~8.7分，伐地那非為8.33~12.60分，阿伐那非為8.5~8.8分[11]。

6.2高選擇性與高安全性

司美那非安全性優(yōu)勢(shì)突出，頭痛、消化不良等常見不良反應(yīng)發(fā)生率更低[11]。司美那非對(duì)PDE其他亞型（不良反應(yīng)相關(guān)）的抑制作用弱[9]，故未見與之相關(guān)的不良反應(yīng)或發(fā)生很少，如未發(fā)生視覺異常（PDE6相關(guān)）、背痛及肌肉痛（PDE11相關(guān)）等不良反應(yīng)，潮紅（PDE1相關(guān)）不良反應(yīng)發(fā)生率低于西地那非（圖1）[7,18,23]。

注：司美那非數(shù)據(jù)來源于Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和說明書[11,18]；西地那非、他達(dá)拉非數(shù)據(jù)來源于說明書[23-24]。司美那非未發(fā)生視覺異常、背痛、肌痛不良反應(yīng)。

圖1  司美那非、西地那非、他達(dá)拉非常見不良反應(yīng)

6.3優(yōu)異的藥代動(dòng)力學(xué)特性

司美那非起效快，口服30 min內(nèi)可發(fā)揮作用，可即需即用；藥效持續(xù)時(shí)間適中，t1/2為8~11 h，長(zhǎng)于西地那非（3~5 h）、伐地那非（4~5 h）和阿伐那非（5~10 h），但短于他達(dá)拉非（17.5 h），契合大眾的作息規(guī)律[12,18,23-26]。

6.4適用人群廣泛與使用場(chǎng)景多元

西地那非和伐地那非老年患者起始劑量需調(diào)整，司美那非無需根據(jù)年齡調(diào)整起始劑量，用藥依從性更好[13,18,23,25]。司美那非藥代動(dòng)力學(xué)和安全性不受適量酒精和飲食影響，ED患者用藥場(chǎng)景可能涉及聚餐飲酒，司美那非在使用場(chǎng)景方面具有多元性[12,16,18]。

7結(jié)論與展望

7.1結(jié)論

司美那非作為一款具有全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的高活性、高選擇性PDE5抑制劑，臨床療效顯著，安全性高，適用人群廣泛，使用場(chǎng)景多元，具備成為同類最佳藥物的潛力，為ED患者提供了更好的選擇。

7.2未來展望

除用于ED治療，司美那非還在肺動(dòng)脈高壓Ⅱ期試驗(yàn)中顯現(xiàn)出選擇性降低肺血管阻力的療效[22]，且在其他臨床應(yīng)用方向也有進(jìn)一步拓展空間。司美那非藥代動(dòng)力學(xué)特征支持其每日低劑量用藥[12]，可滿足自然化需求并適用于良性前列腺增生相關(guān)下尿路癥狀人群[27]。最新研究提示，PDE5抑制劑可重塑腫瘤免疫微環(huán)境[28]、降低阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)[29]和改善精子質(zhì)量[4]，司美那非由于具有高選擇性和安全性特征，在腫瘤免疫、心腦血管疾病等領(lǐng)域的開發(fā)潛力值得開展進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（收稿日期：2025-08-13）