?曼迪霉素的潛力不僅符合先聲的研發方向，還有望解決臨床未滿足的迫切需求；

?曼迪霉素可以靶向真菌細胞膜上多種磷脂分子；

?目前正在開展臨床前研究，預計至多1～2年后就可進入人體試驗；

?先聲一直在抗感染領域尋求合作，尤其對有很強科學依據的產品感興趣。

一直在抗感染領域尋求合作的先聲藥業，終于出手。

近期，中國藥科大學王宗強教授團隊聯合山東大學藥學院尚卓教授，利用全球先進的合成生物學平臺開發的一種新型抗真菌候選藥物曼迪霉素（mandimycin），并在Nature發文。此后不久即有消息傳來，先聲藥業正與王宗強團隊共同推進這款產品的后續開發。

王宗強告訴研發客：“曼迪霉素的亮點在于，它對幾乎所有臨床真菌及耐藥菌均具有良好的殺菌活性，其獨特的磷脂分子靶向機制使其耐藥率低，不會引起傳統靶向麥角帶來的腎毒性。如果開發成功，它有望成為侵襲性真菌治療的新一道防線。”

“曼迪霉素的潛力不僅符合公司研發方向，而且有望解決臨床未滿足的迫切需求。順利的話，這將是展現藥企與科研院校合作轉化的一個很好的案例。當然，我們更希望這個藥不單單造福中國人群，也能造福全球患者。”先聲藥業高級副總裁兼首席醫學官（CMO）吳奕涵博士說。

未來十年抗真菌新藥稀缺

真菌感染已成為日益嚴重的全球性威脅。美國國立衛生研究院（NIH）數據顯示，全世界每年發生的嚴重真菌感染病例超過1.5億例，每年造成約170萬人死亡，并且這些數字還在不斷上升。

然而，開發針對真菌感染的新型療法并不容易。根據WHO抗真菌藥物報告，過去十年，僅有4種新型抗真菌藥獲得美國、歐盟或中國監管部門批準。

針對WHO重點真菌病原體清單（FPPL）所列最具健康威脅的真菌，目前全球只有9種產品處于臨床階段，其中僅3種進入3期臨床，另有22種藥物處于臨床前開發階段。這也意味著，未來十年內預計獲批的新藥寥寥無幾。

表格來源｜WHO抗真菌藥物報告

“當下，全球布局抗真菌感染新藥的公司并不多，主要原因在于投資回報率低。通常情況下這類藥物治療周期大約在數周到數個月，但治療成本不高，且每一款藥物面向的患者群不大，而研發一款新藥的投入卻不比其他疾病領域的產品低。”吳奕涵說。

他進一步表示，科學界發現和記錄的真菌種類高達數萬種，而一款抗菌藥很難對抗所有真菌，耐藥和突變的發生更是給藥物開發帶來極大挑戰。臨床研究入組方面的難點也很明顯，尤其是一些嚴重感染、罕見真菌感染的患者，通常需要較長時間才能招募到足夠的受試者。

目前臨床上應用廣泛的抗真菌藥物主要有唑類、多烯類、氟胞嘧啶類及棘白菌素類這四大類。不過WHO報告也指出了現有抗真菌療法的不足，比如嚴重副作用、頻繁出現藥物相互作用、劑型有限、需長期住院等問題。

曼迪霉素是王宗強團隊從超31.6萬種細菌基因組中篩選基因簇后發現的一種多烯類天然產物。與傳統多烯類抗真菌藥物大多靶向細胞膜上的麥角不同，曼迪霉素可以靶向真菌細胞膜上多種磷脂分子。

這種多重靶向結合能力賦予了其強效且廣譜的殺菌特性，對WHO FPPL中19種真菌幾乎都有效，并顯著降低耐藥突變體產生的可能性。

一系列毒理測試還發現，曼迪霉素在腎毒性和溶血性方面遠低于兩性霉素B，而水溶性較兩性霉素B提升9700倍以上。這也意味著，無論是口服還是靜脈注射，它都能在治療中快速起效，同時具有很好的安全性。

一兩年后進入臨床

此次Nature的重磅發文將曼迪霉素推向公眾視野，不過在此之前，先聲早已看準這一產品。

據吳奕涵介紹，近年來，國家一直在鼓勵藥企與高校、科研院所合作，以促進科研成果轉化。對此，先聲積極響應，并與包括中國藥科大學在內多家高校建立交流。

“藥企不能閉門造車，應深化與科研院校協同創新。”他指出，在研發資源有限的情況下，僅憑企業自身力量難以全面前沿突破，而產學研合作既能彌補科研視野的局限性，又能為藥物研發開辟新路徑、捕捉創新機遇。

2024年年中，中國藥科大學向先聲推薦了王宗強團隊及其科研成果。在交流過程中，先聲被曼迪霉素的廣譜抗真菌特性所吸引，尤其是對耐藥真菌的顯著療效。為了加快推動該分子的開發，先聲為其提供了一定資金支持。

隨著更多研究數據的出爐，也進一步堅定了先聲合作開發該產品的決心。近水樓臺先得月，同樣在南京的先聲與王宗強團隊達成合作也顯得順理成章。

王宗強表示：“創新藥物的研究過程充滿各種不可預知的問題，選擇先聲主要是看重他們的創新和研發實力，希望通過合作加快產品上市進度。”

目前，曼迪霉素已完成早期發現研究。接下來，雙方將利用各自的專長，進一步推動其在CMC、藥效學、藥代動力學、毒理學等方面的臨床前研究和開發工作，并基于整個數據包向藥監局遞交IND。

“我們預計，至多1～2年后就可以進入人體臨床試驗，首個適應癥可能是一些嚴重、致死性的真菌感染。”吳奕涵說。

先聲的抗感染布局思路

事實上，這并非先聲首次布局抗感染領域。

早在30年前，先聲成立之初就憑抗感染起家，先后開發出十多種仿制藥用以治療細菌或病毒引起的感染性疾病，包括安信（注射用比阿培南）、再林（阿莫西林顆粒/分散片/膠囊）、再立克（阿比多爾分散片）等。其中，再林還是中國上市的阿莫西林類兒童專用口服抗生素，開創了此類藥物的免皮試時代。

在做出全面轉型創新的決定后，先聲于2018年在上海建設第一個創新中心，并重點圍繞感染在內多個疾病領域開展新藥研發工作。

5年后，由先聲合作研發的國產3CL抗新冠創新藥先諾欣在中國獲得附條件批準上市。次年，先諾欣還成為國內首款獲得常規批準的口服抗新冠病物。這也標志著先聲在抗感染領域從仿制向創新邁出重要一步。

此外，先聲與安帝康合作開發的抗流感1類創新藥瑪氘諾沙韋也于近期在中國申報上市并獲得藥監局受理。這是一款cap依賴型核酸內切酶抑制劑，全病程僅需口服一粒，即可在24小時內阻止流感病毒復制。

此次引入曼迪霉素，無疑是先聲在抗感染布局上落下的重要一子。

吳奕涵表示：“抗感染領域有著極大未滿足臨床需求，開發能夠應對真菌感染和抗真菌耐藥的產品是一件非常有意義的工作。我們相信，只要能研發出一款真正的好藥，回報自會隨之而來。尤其在競爭較少的時候，選擇一個偏冷門的賽道或疾病領域是一個不錯的選擇。”

正是如此，先聲一直在抗感染領域尋求合作，目光也不局限于某個特定靶點或適應癥。吳奕涵表示，只要是有很強的科學依據，能夠滿足臨床迫切的需求，先聲都有興趣。